認知症

認知症を引き起こす原因には様々なものがあります。

高齢者に起こる認知症のほとんどは、加齢による脳の病的な老化に関するもので、脳実質の変性によって起こる変性性認知症と、脳血管の障害によって起こる血管性認知症の二種類があります。

変性性認知症の代表的なものとしてAlzheimer（アルツハイマー）型認知症があり、認知症全体の約半数を占めています。同じく変性性認知症としてLewy（レビー）小体型認知症や前頭側頭型認知症があります。

Lewy小体型認知症は比較的新しい疾患概念であり、1995年の国際ワークショップで現在の名称になりました。近年の研究ではAlzheimer型認知症、血管性認知症に次ぐとされる報告が多くみられ、合わせて三大認知症と言われています。

認知症を主体とし、肉眼的に大脳の全般的な萎縮、組織学的に老人斑、神経原線維変化の出現を特徴とする神経変性疾患です。認知症の中で最も多く、65歳未満で発病した場合をAlzheimer病（AD)、65歳以上で発病した場合をAlzheimer型老年認知症（SDAT）と呼び分けることがあり、総称としてAlzheimer型認知症（ATD）となります。

病理変化

Alzheimer型認知症の脳には、大脳皮質や海馬を中心に多数の老人斑と神経原線維変化がみられます。これらは通常の高齢者の脳にもみられますが、 Alzheimer型認知症の場合、比較にならないほど多量に出現し、神経細胞脱落（脳萎縮）を引き起こします。特に老人斑は発症する10年以上も前から脳に沈着し始めると言われています。

アミロイド仮説

ATD発症の詳細な機序はいまだ不明ですが、現在広く支持されているのが「アミロイド仮説」です。

アミロイド仮説ではATDの脳委縮の原因である老人斑と神経原線維変化が、ATD発症に関係しているとされています。

ATDでは早期にアミロイドβ（Aβ）の蓄積により老人斑ができ、その十数年後に神経原線維変化や神経細胞（ニューロン）の脱落が生じます。

アルツハイマー型認知症の場合、下図のように認知症発症の20年ほど前からAβタンパク質の蓄積が始まり、遅れて認知機能の低下が生じ、MCI（軽度認知障害）を経て認知症を発症します。

近年、Aβタンパク質の蓄積を検知するPETのアミロイドイメージングなどによって、より早期（MCI）での発見が可能となりつつあります。早期に診断し、治療を開始することで認知症の進行を抑制できる可能性が出てきたことから、MCIの概念が注目されています。

現在の認知症治療には、 ChE阻害薬とNMDA受容体拮抗薬の主に二種類の薬剤が使用されており、認知症の中核症状の進行を抑制する効果があります。

認知症の治療では、治療開始が遅れるほど症状の進行抑制が難しくなります。
服薬を開始しても効果の発現に3ヶ月ほどかかるうえ、症状が劇的に改善するわけではありません。
そのため患者やその家族が進行抑制効果を実感できず、自己中断してしまう場合があるので、あらかじめ服薬を中断しないように説明しておく必要があります。

高齢者人口の増加と相まって、アルツハイマー型認知症の患者数は年々増加しています。アルツハイマー病の確定診断には既存の部検病理に代表される侵襲性の高い検査が必要ですが、近年では画像診断や脳脊髄液、血液を使った検査を組み合わせた侵襲性が低く高精度な検査法の開発が進められています。ここでは、最近報告が増えている血液マーカーについてその開発や研究報告をご紹介します。

血液バイオマーカーの開発

脳脊髄液検査やPETイメージング検査はアルツハイマー病の脳内変化を高い精度で検出する技術であり、アルツハイマー病治療薬開発への大きな貢献が期待されています。しかしながら、前者は侵襲性の高い検査であり、とりわけ高齢者での実施には被検者の身体的負担が大きく、後者は費用が高額となる傾向があります。このような状況において、血液バイオマーカーの開発に期待が寄せられています。

特にAβが発見されてからは血液中からこれら成分の免疫化学的手法を用いた検出が試みられましたが、十分な感度や精度で検出することは出来ませんでした。ところが近年になって質量分析の技術が急速に発展し、血液中のAβの検出に成功した報告がなされています 1）。本研究は、多種類のAβおよびAβ関連ペプチドの正確な同時検出を可能とするものであり、抗体と質量分析の長所を生かした分析手法として注目されました。その後、本血液バイオマーカーについて、国内ならびに国際共同研究が行われ、2018年にはnature誌にその続報が報告されています 2）。

１）Kaneko N, Nakamura A, Washimi Y, et al.: Novel plasma biomarker surrogating cerebral amyloid deposition. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2014; 90: 353-364.

２）Nakamura A, Kaneko N, Villemagne V L , et al. : High performance plasma amyloid-β biomarkers for Alzheimer's disease. Nature. 2018; 554: 249-254.

Ovod Vらも同様の方法により脳内アミロイド蓄積を予測しうる血液バイマーカーの開発を報告しています 3）。さらに高感度ELISAを使用したAβ分子種の量比に基づく血液バイオマーカーの報告も続いており、血液検査でも、PETイメージングと同等の検出感度に近づきつつあることが示されています 4）。

３）Ovod V, Ramsey KN, Mawuenyega KG, et al.: Amyloid β concentrations and stable isotope labeling kinetics of human plasma specific to central nervous system amyloidosis. Alzheimers Dement. 2017; 13: 841-849.

４）Fandos N, Pérez-Grijalba V, Pesini P, et al.: Plasma amyloidβ 42/40 ratios as biomarkers for amyloidβ cerebral deposition in cognitively normal individuals. Alzheimers Dement (Amst). 2017; 8: 179-187.

tauタンパク質もAβと同様に認知症マーカーとしての価値が期待されていますが、 Aβと同じく定量的な検出が難しい因子でした。近年、超高感度の免疫学的検出法が開発され、加えて、特異な位置がリン酸化されているtauを標的とすることにより、tau血液バイオマーカーの開発が進められています 5, 6）。

５）Tatebe H, Kasai T, Ohmichi T, et al.: Quantification of plasma phosphorylated tau to use as a biomarker for brain Alzheimer pathology: pilot case-control studies including patients with Alzheimer's disease and down syndrome. Mol Neurodegener. 2017; 12: 63.

６）Yang CC, Chiu MJ, Chen TF, Chang HL, Liu BH, Yang SY.: Assay of Plasma Phosphorylated Tau Protein (Threonine 181) and Total Tau Protein in Early-Stage Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 2018; 61: 1323-1332.

他にも炎症性の指標として知られている血液中のインターロイキンのうち、IL-8が脳脊髄液中のリン酸化tau値と相関する可能性が報告され 7）、血液中のAβやtauと同時に炎症性のマーカーを測定することで脳内のアルツハイマー病変の進行を把握できる可能性が示されています。

７）Bettcher BM, Johnson SC, Fitch R, et al.: Cerebrospinal Fluid and Plasma Levels of Inflammation Differentially Relate to CNS Markers of Alzheimer's Disease Pathology and Neuronal Damage. J Alzheimers Dis. 2018; 62: 385-397.

アルツハイマー病の患者数は世界で4,000万人を超えており、その数は今後ますます増大することが予想されます。しかし、上記で紹介したようなバイオマーカーは未だ開発途上です。これら解析技術やバイオマーカーの性能が向上し新しい診断手法として認められれば、より効率的な治療や予防が可能となるかもしれません。