糖尿病とは？
糖尿病は、主に1型糖尿病と2型糖尿病に分類され、糖尿病患者の95％以上は2型糖尿病です。
2型糖尿病
2型糖尿病発症には、複数の遺伝因子によるインスリン分泌障害やインスリン抵抗性が関与しています。さらに、インスリン抵抗性には、肥満や運動不足などの生活習慣も大きく関わっています。
2型糖尿病の主な治療法は食事療法や運動療法ですが、血糖値のコントロールが不十分な場合は血糖降下薬による治療が行われています。
インスリン分泌障害
2型糖尿病に特徴的な症状
インスリン分泌障害が起こる場合、正常なインスリン分泌（青）に比べ、分泌の遅延、低下（赤）が顕著に認められます。多くの日本人の糖尿病発症の要因となっています。
インスリン分泌改善系治療薬
＜スルホニル尿素薬（SU薬）＞
膵β細胞からのインスリン分泌を促進させます。
通常は、膵β細胞内のグルコース濃度上昇によりインスリン分泌が促進されます。SU薬は、グルコース濃度上昇を介さずインスリン分泌を促進します。
＜速攻型インスリン分泌促進薬（グリニド薬）＞
膵β細胞からのインスリン分泌を促進させます。
作用機序はSU薬と同じですが、グリニド薬は吸収・消失が速く、即効性・短時間のインスリン分泌作用を示します。
＜インクレチン関連薬＞
インクレチンは食後に消化管から分泌され、グルコース濃度上昇に伴い、インスリン分泌を促進するホルモンの総称です。インクレチンには、GIPとGLP-1の２種類が確認されており、GLP-1は膵α細胞からのグルカゴン分泌抑制作用があります。生体内で、インクレチンはDPP-4により分解されます。インクレチン関連薬として、DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬が使用されています。
インスリン抵抗性
骨格筋では、インスリンに応答するグルコース輸送体（glucose transporter type 4：GLUT4）が血糖値をコントロールしています。しかし、インスリン抵抗性においては、細胞表面のGLUT4が減少し、グルコースの細胞内への取り込みが低下するため、血糖値が上昇します。
肝臓では、インスリンにより糖新生が抑制され、グリコーゲン合成が促進されますが、インスリン抵抗性においては、糖新生やグリコーゲン合成はインスリンによる制御を受けず、肝臓内のグルコースが増加します。GLUT2はインスリンの影響を受けず、グルコース濃度の高い方から低い方へグルコースを輸送します。その結果、血液中のグルコースが増加します。
インスリン抵抗性改善系治療薬
＜ビグアナイド薬＞
インスリン分泌促進を介さず、インスリン抵抗性の改善作用を示します。肝臓では、インスリン抵抗性により過剰になった糖新生を抑制します。骨格筋では、GLUT4の細胞表面への移動を促進し、グルコース取り込みを促進させます。
＜チアゾリジン薬＞
インスリン分泌促進を介さず、脂肪細胞を縮小しインスリン抵抗性を改善します。肥大化した脂肪細胞では、アディポサイトカイン分泌異常が生じ、インスリン抵抗性を引き起こします。チアゾリジン薬により増加した小脂肪細胞では、善玉アディポサイトカインが増加し、悪玉アディポサイトカインが減少するため、インスリン抵抗性が改善します。
糖尿病関連バイオマーカー
KPSLでは以下のような糖尿病関連マーカーの分析受託サービスを提供しています。
| バイオマーカー | 機 能 等 |
| インスリン | インスリンは、すい臓のベータ細胞で作られるホルモンです。糖分を含む食べ物は消化酵素などでブドウ糖に分解され、小腸から血液中に吸収されます。食事によって血液中のブドウ糖が増えると、すい臓からインスリンが分泌され、その働きによりブドウ糖は筋肉などへ送り込まれ、エネルギーとして利用されます。 |
| グルカゴン | グルカゴンはインスリン拮抗作用を示し、肝グリコーゲン分解促進およびグリコーゲン合成抑制、アミノ酸乳酸などからの糖新生、脂肪分解、インスリン分泌促進など、血糖の上昇に寄与します。 |
| GIP | GIPはインクレチンの一種で、糖や脂肪の摂取により十二指腸のK細胞から分泌され、膵β細胞に作用してインスリンの分泌を促進します。健常者では食後に血漿中GIPの濃度が上昇しますが、インスリン依存性糖尿病の場合はGIP濃度の上昇が阻害されるといわれています。 |
| GLP-1 | GLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）はインクレチンの一種で、食事後に血糖値が上がると小腸にあるL細胞から分泌され、すい臓のβ細胞表面にあるGLP-1の受容体に結合し、β細胞内からインスリンを分泌させます。GLP-1は、血糖値が高い場合にのみインスリンを分泌させる特徴があります。 |
| DPP-4 | DPP-4（Dipeptidyl Peptidase-4）はインクレチンを分解し、不活化を行う酵素です。細胞膜上をはじめ可溶性タンパク質として血液中にも存在します。DPP-4阻害薬とはDPP-4の活性を低下させ、その結果、GIPやGLP-1などのインクレチンの分解を抑制する効果があります。 |
| レプチン | レプチンは、脂肪細胞から分泌されるホルモンであり、脳の視床下部にある食欲中枢に作用して食欲を抑制させます。レプチンには体重調節以外にも糖脂質代謝調節や性腺機能調節、血圧調節作用なども有しています。 |
糖尿病と喫煙
2019年10月17日 Nature 574, 7778
たばこは交感神経を刺激して血糖を上昇させるだけでなく、体内のインスリン作用を妨げるため糖尿病のリスクを著しく高めます。また糖尿病の患者さんがたばこを吸い続けると、治療効果が限定されるほか、脳梗塞、心筋梗塞、糖尿病性腎症などの合併症リスクが高まります。最近の研究では、たばこを吸う人は糖尿病にかかるリスクが1.5倍に上り、喫煙本数が多いほどそのリスクは増加することが分かっています。
たばこと糖尿病の関係を調べた研究は多数あります。最近ではNatureに、ニコチンによって活性化される脳内のニューロンと、膵臓の血糖調節を結び付けるシグナル伝達に転写因子TCF7L2との関係を調べた研究が発表されました（Nature 2019, Vol 574, 336-337）。著者たちは、脳の内側手綱領域のニューロンに発現するニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）がニコチンによって活性化されると、膵臓によるグルカゴンとインスリンの放出だけでなく、ニコチンに対する有害な応答も生じることを示しました。さらには血糖レベルの上昇は、ニューロンが発現するnAChRを抑制することによってフィードバックループを生み出し、喫煙に対する有害な応答を妨げ、ニコチン嗜癖が強くなるのを助けることを示しました。TCF7L2は、シグナル伝達回路全体を変化させるので、ニコチン嗜癖と糖尿病リスクの増大とを結び付けます。
またThe New England Journal of Medicineが2018年に発表したコホート研究は、たばこをやめてから2～6年間は糖尿病リスクがむしろ増加するというものでした（N Engl J Med. 2018, 379(7):623-632） 。これは禁煙によるストレスにより食事が増し、結果、体重が増えたことが主要因のようです。たばこをやめた後も健康な体を取り戻すためには、多くの努力が必要のようです。
九州プロサーチではインクレチン、グルカゴンなど糖尿病関連ホルモンを多数分析しています。皆様方の糖尿病研究に貢献できる日を楽しみにしております。